唐太宗贞观十四年（640年），唐朝设西州都护府，同年9月在交河城设安西都护府。

安西都护府和安西大都护府乃是唐朝管理碛西的一个军政机构的不同时期的名称，其统辖安西四镇，最大管辖范围曾一度完全包括天山南北，并至葱岭以西至达波斯，在武周时期北庭都护府分立之后，安西都护府分管天山以南的西域地区。

龙朔二年（662年）之后，吐蕃和唐朝反复争夺安西四镇，此处几度易手。公元755年安史之乱爆发后，大量安西都护府驻军被调往内地参与平叛，导致安西都护府空虚，吐蕃趁机进兵安西，直到唐德宗贞元六年（790年），安西四镇相继完全陷落。

自唐太宗贞观十四年（640年）起，到唐宪宗元和三年（808年）止，共存在约170年。管辖包括今新疆、哈萨克斯坦东部和东南部、吉尔吉斯斯坦全部、塔吉克斯坦东部、阿富汗大部、伊朗东北部、土库曼斯坦东半部、乌兹别克斯坦大部等地。

安史之乱前，安西都护府和大都护府三易其名，其中640-658年、667-685年、689-691年为都护府，共约38年；658-667年、686-689年、693-752年为大都护府，共约71年。安史之乱后，765-778年为都护府，781年后又名为大都护府。

草创之际

唐贞观十四年（640年），侯君集平高昌，在其地设西州都护府，治所在西州。同年9月在交河城（今新疆吐鲁番西雅尔郭勒）设安西都护府，用以针对西突厥。安西都护府第一任都护为乔师望，后由郭孝恪接任，开始时只有数千人的兵力。贞观二十二年（648年），郭孝恪击败龟兹国，把安西都护府迁至龟兹（今新疆库车县）。

辖地扩大

唐高宗显庆二年（657年）十一月，苏定方在碎叶水平定阿史那贺鲁的反叛，从而平定了西突厥，将安西都护府治所迁回高昌故地。显庆三年（658年）五月，安西都护府又迁到龟兹（今库车），安西都护府升格为大都护府。唐高宗改变太宗时只重军事而轻行政管理的做法，在突厥故地分设蒙池、昆陵两个都护府，并将其附属小国分别设置州府，西境直抵波斯，都隶属于安西大都护府，使这一带都置于唐朝的直接统治之下。

唐朝贞观十四年（640年）设置的安西都护府治所西（今新疆吐鲁番东高昌故城），统安西四镇，龟兹、疏勒、于阗、碎叶（今吉尔吉斯斯坦的托克马克市），辖境相当今新疆及哈萨克东部、吉尔吉斯北部楚河流域。自显庆元年（656年）至麟德元年（664年），这期间，是武则天为皇后辅佐高宗到垂帘听政阶段。显庆、龙朔年间（661-663年），唐军平定西突厥，辖区扩大到如今阿尔泰山西至咸海及葱岭的东西各部直至阿姆河两岸城的诸城邦国，包括今吉尔吉斯斯坦大部分。

显庆五年（660年），位于葱岭以西的西突厥都曼部降唐，朝廷派人去该部巡查。

龙朔元年（661年），又派遣吐火罗道置州县使王名巡视葱岭以西，在于阗以西、波斯以东十六国，设置十六都督州府，统辖八十个州，一百一十个县，一百二十六个军府，并在吐火罗立碑记述此事。在此时，安西大都护府的管辖地包括安西四镇、濛池、昆陵都护府（西突厥故地）、昭武九姓、吐火罗乃至波斯都督府，大体相当于如今新疆与中亚五国、阿富汗的总和。

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